Herausforderungen an die Ausrüstung bei der Maßstabsübertragung von Zelltherapieprozessen
Von Mary Kay Bates, Brian McBride, and Molly Love Parrucci.
Während sich die Proteomik, Genomik und zellbasierten Wissenschaften über mehrere Jahrzehnte weiterentwickelt haben, ist auch das Tempo des Übergangs akademischer Entdeckungen zur angewandten Forschung und schließlich zur Kommerzialisierung signifikant gestiegen.
Es ist spannend, dieses einzigartige Wachstum und die Entwicklung von neuen medizinischen Anwendungen für bislang nicht behandelbare Erkrankungen mitzuerleben. Nach dem Stand von Februar 2020 gibt es neun zugelassene Zell- oder Gentherapien1 und Dutzende weitere werden derzeit im Rahmen klinischer Studien geprüft. Nach dem Stand von Juli 2020 sind 95 monoklonale Antikörper von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.2
Übergang vom Labor
Viele neue Therapien verwenden Stammzellen, Immunzellen oder andere sehr empfindliche Zellen. Besonders wertvoll sind Zellen, die für eine autologe Therapie kultiviert werden, bei der die patienteneigenen Zellen selbst die Behandlung werden. Bei derartigen Behandlungen ist die Integrität der Methoden und Ausrüstung für die Kultivierung, Verarbeitung und Lagerung von Zellen noch bedeutsamer. Wenn diese Methoden auf die Produktion im größeren Maßstab übertragen werden, sind die Materialien und die Ausrüstung von entscheidender Bedeutung, um die Zellintegrität, die Einheitlichkeit, den Ertrag und die Kontrolle des Kontaminationsrisikos zu gewährleisten.
Der Weg einer Entdeckung von der akademischen Forschung hin zur kommerziellen Vermarktung ist seit jeher schwierig; neue Ressourcen können jedoch helfen. Indem Sie sich zuerst mit Ihren Verfahren, Reagenzien und Ihrer Ausrüstung befassen, können Sie unter Umständen den Übergang vereinfachen und einige der vielen Herausforderungen in Zusammenhang mit der Guten Herstellungspraxis (cGMP) und Audit-Prozessen reduzieren. In diesem Artikel erhalten Sie eine Anleitung für einen erfolgreichen Übergang.
Entwickeln Sie Ihren Prozess
Wählen Sie verlässliche Lieferanten für Laborbedarf, die Ihnen eine Ausrüstung anbieten, welche Ihnen den Übergang vom akademischen Labor zu Projektbeginn und Produktion erleichtert. Dabei gibt es viel zu berücksichtigen. Sie sollten sich daher die folgenden Fragen stellen:
- Wie zuverlässig sind Herstellung und Prüfung der Ausrüstung?
- Erfüllt die Produktionsstätte ISO 13485?
- Werden die Produktversprechen erfüllt?
- Können kritische Schritte Ihres Prozesses einfach eingerichtet, genutzt, aufrechterhalten und kontrolliert werden?
- Stehen technischer Support und Kundendienst zur Verfügung? Sind die Kundendienstmitarbeiter in Bezug auf Ihre spezielle Ausrüstung geschult und qualifiziert und kennen sich mit Ihren Verfahren aus?
Ein ganzheitlicherer Ansatz
Während des Übergangs zur Produktion müssen weitere Aspekte berücksichtigt werden. Betrachten Sie das Design und die Bedienung der Ausrüstung sowohl aus einer Forschungs- als auch aus einer Produktionsperspektive. Kann Ihre Ausrüstung den Übergang leisten? Ist bei jedem Schritt eine Requalifizierung erforderlich?
Denken Sie beispielsweise an einen CO2-Inkubator. Im Labor gehören die Kontaminationskontrolle, eine konstante und einheitliche Umgebung sowie eine schnelle Wiederherstellung nach der Türöffnung zu den wichtigsten Leistungsmerkmalen. Für den Übergang zu Pilotprojekten und Produktion ergeben sich jedoch neue Faktoren, darunter Reinigungsfähigkeit, Datenmanagement, Dokumentation, Kapazität und Ergonomie. Kann der Lieferant ein Dokument über die Abnahmeprüfung (Factory Acceptance Test, FAT) und Validierungsdienstleistungen bereitstellen? Die Auswahl von Produkten, die Ihre Bedürfnisse im Verlauf des Prozesses erfüllen, ermöglicht einen schnelleren Übergang zwischen den einzelnen Stadien bei einem geringeren Risiko.
Biologische Sicherheitswerkbänke (biological safety cabinets, BSCs) stellen Sie vor ähnliche Herausforderungen. Bei ihrer Bedienung geht es um mehr als nur die Spezifikationen. Es geht darum, wie gut ihre Leistung diese Spezifikationen erfüllt. Es geht nicht nur um HEPA-Filtration, sondern auch darum, wie der Luftstrom durch diese HEPA-Filter geführt und gelenkt wird, um Ihre Sicherheit und die Integrität Ihrer Arbeit auch nach mehreren Stunden der durchgehenden Nutzung und Monaten der Filtration zu schützen. Wie gut Ihre BSCs in der Arbeitsumgebung funktionieren und die Vorgaben in Bezug auf den umgebenden Luftstrom sollten bei Ihrer Entscheidungsfindung ebenfalls eine Rolle spielen.
Die Beurteilung von Zentrifugen verdeutlicht ebenfalls diese wichtigen Bedenken beim Übergang. Ein Forschungslabor konzentriert sich auf Anwenderfreundlichkeit, Biocontainment und Auswahl des Rotors. In Produktionsumgebungen verschiebt sich der Fokus hin zu Kapazität, Desinfektionsmittelkompatibilität, Automatisierung und Datenmanagement. Bietet der Lieferant eine FAT-Dokumentation sowie Installationsqualifizierung (installation qualification, IQ), Betriebsqualifizierung (operational qualification, OQ) und Leistungsqualifizierung (performance qualification, PQ) an? Wählen Sie eine Zentrifuge von einem Lieferanten, die sowohl für die Forschung als auch die Produktion verwendbar ist, um den Weg zur Maßstabsvergrößerung zu ebnen und den Kauf nicht bereuen zu müssen.
Kontrollierte Kühlung und Lagerung des endgültigen Zellprodukts sind ebenfalls wichtige Aspekte, die im Hinblick auf die Maßstabsvergrößerung zu berücksichtigen sind. Viele Zell- und Gentherapieprozesse erfordern eine größere Kontrolle der Kühlraten des Zellprodukts. Dies kann eine spezielle Manipulation beinhalten, um die nachteiligen Auswirkungen einer Unterkühlung und der während des Übergangs von Wasser zu Eis freigesetzten Wärme zu minimieren. Die optimale Stabilität gefrorener Zellen erfordert eine Lagerung bei Temperaturen unter -130 °C und beeinflusst die Lagerdauer, nach der die Materialien sicher entnommen werden können.
Zu den wichtigsten Kriterien für die Ausrüstung zur Kühllagerung gehören der Temperaturbereich, die Temperaturgenauigkeit und die Datenausgabe. Bei der Anwendung in Pilotprojekten und der Produktion sollten auch die Programmierbarkeit, die Reinigungsfähigkeit und die Kundenbetreuung berücksichtigt werden. Validierung, Überwachung und direkte Verfügbarkeit von cGMP-Dokumenten, einschließlich FAT- und IQ-/OQ-/PQ-Protokollen sind für die Konformität der Ausrüstung zur Kühllagerung von entscheidender Bedeutung.
cGMP-Möglichkeiten des Lieferanten
In dieser sich verändernden Umgebung ist es von größter Bedeutung, die Möglichkeiten Ihres Lieferanten zu kennen. Diese Gespräche müssen lange vor der Erstellung von Expansionsplänen geführt werden.
Ein Lieferant sollte in der Lage sein, Sie während der gesamten Produktentwicklung bei nötigen Anpassungen zu unterstützen. Seine Fachkenntnisse sollten Überlegungen zum Labormaßstab und zur Produktion von Zellen als Therapien umfassen. Bedeutsamere Fragen sind unter anderem:
- Wie gut kennen sie die cGMP-Anforderungen?
- Bieten sie die für alle Qualifizierungsschritte notwendige Dokumentation an?
- Sind technische Daten direkt verfügbar?
- Werden Dienstleistungen vor Ort angeboten?
Hersteller können in der Regel IQ-/OQ-/PQ-Unterstützung anbieten, da sie ihr Produkt am besten kennen. Fragen Sie Ihre Anbieter nach ihrer Kundenbetreuung und ihren Validierungsmöglichkeiten vor Ort, um Einblick in das Maß an Unterstützung, das Sie von diesen Anbietern erwarten können, zu gewinnen.
Berücksichtigen Sie zukünftige Ansprüche, die möglicherweise an die Laborausrüstung gestellt werden, die Sie für Ihre Forschungsarbeit kaufen. Wenn Sie an die langfristige Verwendung von Geräten, Reagenzien und anderen Laborprodukten denken, können Sie die regulatorischen Anforderungen erfüllen, Fristen verkürzen und jeden Meilenstein erreichen.
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