Krebsgeschichte schreiben - CAR T-Zell-Therapie

Von Dr. Hue-Tran Hornig-Do.

CAR-T-Zell-Therapie: ein Wendepunkt im Kampf gegen den Krebs

Philipps Eltern erinnern sich noch genau an den schwarzen Tag, an dem bei ihrem Sohn eine akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (ALL) diagnostiziert wurde, die häufigste Form von Krebs im Kindesalter. "Es war in den Sommerferien, kurz nachdem Philipp 12 Jahre alt geworden war. Wir fühlten uns elend, aber wir versuchten, optimistisch zu sein. Immerhin hat die akute lymphoblastische Leukämie eine der höchsten Heilungsraten bei Krebserkrankungen im Kindesalter", erinnert sich Philipps Vater.

Kurz nach der Diagnose begann Philipp mit einer Chemotherapie, und das Lymphom verschwand. Doch in den nächsten drei Jahren kam der Krebs dreimal zurück. "Eine weitere starke Chemotherapie konnte den Krebs nicht aufhalten, ebenso wenig wie eine Strahlentherapie und eine Knochenmarktransplantation. Wir wussten nicht, was wir tun sollten, und waren völlig am Boden zerstört", fasst Philipps Mutter die letzten drei schmerzhaften Jahre der Behandlung zusammen, die am Rande der Hoffnungslosigkeit verliefen. Zu diesem Zeitpunkt erkannten Philipps Ärzte, dass er für eine neue Behandlung, die CAR-T-Zell-Therapie, in Frage kommen würde. Die Behandlung war für Philipp lebensverändernd. Heute, drei Jahre nach der CAR-T-Zell-Infusion, ist Philipp krebsfrei und konnte sein Studium an der Universität aufnehmen.

Was ist die CAR-T-Zell-Therapie und wie funktioniert sie?

CAR (für Chimeric Antigen Receptor) T-Zellen sind eine Form der Zelltherapie, die bei einigen Patienten außergewöhnliche Ergebnisse erzielt hat.1 Der Grundstein für die Entwicklung der CAR T-Zell-Therapie wurde bereits mit der Entdeckung der Knochenmarktransplantation gelegt, bei der zum ersten Mal lebende Zellen in Blutkrebspatienten infundiert wurden, um den Krebs zu bekämpfen. Bei der CAR-T-Zell-Therapie wurden speziell entwickelte weiße Blutkörperchen, so genannte T-Zellen, verwendet.

Schon um 1900 wussten Forscher, dass T-Zellen abnorme Zellen, einschließlich Krebszellen, jagen und abtöten können. Aus verschiedenen Gründen erkennen T-Zellen jedoch nicht immer Krebszellen oder greifen sie nicht vollständig an, so dass sich Tumore möglicherweise vermehren und ausbreiten können. Um dies zu überwinden, brauchen T-Zellen einen "Wegweiser", der sie zu den Tumoren führt. So wurden Antikörper, die als eine Art "Wegweiser" fungieren, zu einem wertvollen wissenschaftlichen und medizinischen Hilfsmittel. Antikörper sind Proteine, die vom Immunsystem zur Neutralisierung von Krankheitserregern eingesetzt werden.

Die CAR-T-Zellen verfügen über ein Fragment des Antikörpers, das es ihnen ermöglicht, an den Tumor zu binden. Der erste chimäre Antigenrezeptor (CAR) wurde 1987 entwickelt. Die DNA, die für diesen Rezeptor kodiert, wurde in T-Zellen implantiert. Sobald CAR an die Tumorzelle bindet, vermehren sich die CAR-T-Zellen und töten sie ab, was dazu beiträgt, den Tumor aus dem Körper zu entfernen.2 Wichtig ist, dass die CAR-T-Zellen jahrelang im Körper verbleiben und als "Wächter" fungieren, die bei Bedarf weitere CAR-T-Zellen herbeirufen, um verstreute Tumorzellen zu zerstören.

Zulassungen für CAR-T-Zell-Therapien

Im Jahr 2011 wurden vielversprechende Ergebnisse sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit ALL gemeldet. Fast 90 % der ALL-Patienten zeigten ein vollständiges und schnelles Ansprechen. Es dauerte jedoch weitere sechs Jahre, bis Kymriah von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen mit ALL zugelassen wurde.3 Seitdem haben sechs CAR-T-Zell-Therapien von der FDA eine breite Zulassung für die Behandlung verschiedener Krebsarten erhalten (Tabelle 1).4

CAR T-Zell-Therapie
Aktive Substanz
Krebsart
Hersteller

Kymriah

tisagenlecleucel

Relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL)

Relapsed/refractory large B cell lymphoma

Relapsed/refractory follicular lymphoma

Novartis

Yescarta

axicabtagene ciloleucel

Relapsed/refractory large B cell lymphoma

Gilead

Tecartus

brexucabtagene autoleucel

Relapsed/refractory mantle cell lymphoma

Gilead

Breyanzi

lisocabtagene maraleucel

Relapsed/refractory large B cell lymphoma

Bristol Myers Squibb

Abecma

idecabtagene vicleucel

Relapsed/refractory multiple myeloma

Bristol Myers Squibb

Carvykti

ciltacabtagene autoleucel

Relapsed/refractory multiple myeloma

Janssen Pharmaceutical Companies

Nebenwirkungen

Schwerwiegende Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität können während der Therapie auftreten.5 Daher muss die CAR-T-Zell-Therapie in einem medizinischen Zentrum durchgeführt werden, und die Patienten müssen nach der CAR-T-Zell-Infusion mehrere Wochen lang genau überwacht werden. CRS kann zu gefährlich hohem Fieber, extremer Müdigkeit, Atemnot und sehr niedrigem Blutdruck führen. Neurotoxizität kann zu Nebenwirkungen wie Hirnschwellung, Verwirrung, Krampfanfällen, starken Kopfschmerzen und manchmal Halluzinationen führen. Erfahrene Zentren haben gelernt, wie man Nebenwirkungen frühzeitig erkennt und behandelt.

Wie stellt man CAR-T-Zellen her?

Die Behandlung beginnt mit der Entnahme einer Probe von T-Zellen aus dem Blut des Patienten. Die isolierten T-Zellen werden in ein Labor geschickt, wo sie genetisch so verändert werden, dass sie die chimären Antigenrezeptoren auf ihrer Oberfläche exprimieren. Die modifizierten T-Zellen werden über Wochen hinweg expandiert und an das Krankenhaus zurückgeschickt. Vor der CAR-T-Zell-Infusion sollte der Patient eine kurze Chemotherapie erhalten, um die vorhandenen weißen Blutkörperchen abzubauen. Wenn diese CAR-T-Zellen dem Patienten wieder injiziert werden, erkennen die CAR-T-Zellen Krebszellen im ganzen Körper und greifen sie an.

Forschung und Zukunft der CAR-T-Zell-Therapie

Um die CAR-T-Zell-Therapie wirksamer zu machen, arbeiten die Forscher an mehreren Targets, was zu neuartigen CAR-Designs führt, die ein doppeltes oder sogar dreifaches Targeting von Proteinen auf der Oberfläche von Tumorzellen beinhalten.6 Neben der Verbesserung der Wirksamkeit versuchen die Forscher, die Herstellung von CAR-T-Zellen zu beschleunigen, um die Verfügbarkeit zu erhöhen. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung allogener oder "handelsüblicher" CAR-T-Zellen anstelle der eigenen Zellen des Patienten.7 Handelsübliche Produkte, die gentechnisch verändert wurden, um das Risiko einer Abstoßung oder Graft-versus-Host-Reaktion zu minimieren, können schnell verabreicht werden und stehen auch denjenigen Patienten zur Verfügung, die ihre eigenen Körperzellen nicht in ausreichender Qualität oder Menge erhalten können.

The Fisher Scientific bietet ein umfassendes Portfolio an bewährten Produkten, darunter Kulturmedien und gebrauchsfertige Reagenzien, Produkte für die Zellisolierung, -modifizierung und -expansion sowie Ressourcen für die Reinigung, Filtration, Kryokonservierung und mehr. Unabhängig davon, in welchem Stadium der Forschung, Entwicklung oder Herstellung wir uns befinden, stehen wir unseren Kunden als zuverlässiger Partner zur Seite. Lassen Sie uns gemeinsam daran arbeiten, Hoffnung zum Wohle der Patienten zu verwirklichen.

Referenzen

1. June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. C. A. R. T cell immunotherapy for human cancer. Science. 359, 1361–1365 (2018).

2. Sadelain, M., Brentjens, R. & Rivière, I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 3, 388–398 (2013).

3. Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 439–448 (2018).

4. Albinger, N., Hartmann, J. & Ullrich, E. Current status and perspective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany. Gene Ther 28, 513–527 (2021).

5. Sterner, R.C., Sterner, R.M. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 11, 69 (2021).

6. Huang, R., Li, X., He, Y. et al. Recent advances in CAR-T cell engineering. J Hematol Oncol. 13, 86 (2020).

7. Depil, S., Duchateau, P., Grupp, S.A. et al. ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 19, 185-199 (2020).

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Reference